Una nueva terapia para detener el avance de la enfermedad de Huntington, patología degenerativa, fue probada exitosamente en ensayos preclínicos con modelos animales de esta enfermedad. A través de los análisis de un factor de crecimiento que normalmente protege al cerebro, conocido como IGF2, un equipo de investigación del Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica, BNI, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y liderado por los doctores Claudio Hetz y René Vidal, determinaron que su disminución tiene directa relación con la presencia de esta neuropatología, lo que se traduce en un posible blanco terapéutico para este mal, el cual no cuenta con un tratamiento específico. Hasta ahora.
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Con más de 8 años de estudios, y luego de evidenciar la efectividad de la terapia IGF2 en modelos animales, los científicos dieron el siguiente paso: comprobar su seguridad en neuronas humanas derivadas de pacientes usando tecnologías de reprogramación de células madre. Para ello realizaron una serie de alianzas colaborativas internacionales con laboratorios de Holanda, Israel y Estados Unidos entre los que destaca Genzyme, el Buck Institute de California y la Universidad de Harvard. Esta investigación fue publicada en la revista especializada «Acta Neuropathologica«.
“El IGF2 es un factor de crecimiento asociado a la insulina, es un péptido de pequeño tamaño, que entrega protección sobre enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la acumulación de proteínas tóxicas como el Alzheimer, el Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, ELA, y el Huntington. Nosotros nos enfocamos en esta última patología, como etapa inicial, considerando su implicancia para la mayoría de las enfermedades de las neuronas del cerebro. Luego de años de análisis logramos determinar en estudios de cultivo celular que el tratamiento con IGF2 disminuye la acumulación de proteínas tóxicas anormales asociadas a este trastorno: la huntingtina”, explica el Dr. Claudio Hetz, director de BNI.
Los académicos determinaron que al exponer una neurona al factor IGF2, las proteínas tóxicas causantes de la neurodegeneración desaparecen casi por completo.
Por su parte, el Dr. René Vidal agrega que “observamos que los pacientes que padecen la enfermedad de Huntington presentan una disminución muy significativa de los niveles de IGF2 en el tejido cerebral y en muestras sanguíneas. Por lo tanto, también puede ser un potente biomarcador de la enfermedad. Incluso, al analizar el cerebro de sujetos que fallecieron por este trastorno, esta proteína protectora se perdía casi por completo. Esto significa que podemos predecir el estado de avance de la enfermedad en el cual se encuentra la persona, funciona como un factor de riesgo”.
Agrega que para poder realizar el estudio clínico los investigadores trabajaron con células madre. “No son estudios artificiales o experimentales, sino que logramos utilizar neuronas humanas cultivadas en el laboratorio, que se generan usando la tecnología de células madre inducibles. Para esto aislamos una muestra de la piel, la transformamos en célula madre y luego en una neurona humana, permitiendo estudiar así la enfermedad”.
El director de BNI destaca que en esta etapa de la investigación fue fundamental la alianza de colaboración con expertos en el uso de células madre del Buck Institute de California en Estados Unidos, donde es profesor adjunto, y con la Universidad de Groninger en Holanda.
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Posteriormente, en conjunto con el laboratorio Genzyme -que es la segunda empresa tecnológica asociada al estudio- los científicos utilizaron virus genéticamente modificados para introducirlos en las neuronas “para que ellas empiecen a producir altas cantidades de IGF2 en el cerebro. Y así empezar a propagar este factor y en teoría mejorar el estado de salud”, detalla el Dr. Hetz.
Estudio a nivel mundial
El Dr. René Vidal comenta que, a través de una colaboración con el Centro de Trastornos de Movimiento, CETRAM, dirigido por el Dr. Pedro Chaná, fue posible reclutar a 40 pacientes chilenos con Huntington en el programa internacional Enroll – HD, la plataforma de datos clínicos más grande a nivel mundial para la enfermedad y cuyo objetivo es acelerar el desarrollo de terapias para esta patología.
Además de los 40 chilenos que participaron en el estudio fueron considerando 40 sujetos sanos del mismo sexo y edad.
“CETRAM es un centro referencial para enfermedades de trastornos del movimiento como Parkinson y Huntington. Ellos ya están certificados internacionalmente para monitorear a las personas con Huntington, estudian la mayoría de los casos nacionales. Este es el primer estudio global que se realiza con el factor IGF2”, destaca el investigador de BNI. Este estudio clínico tomó más de dos años, donde los pacientes se reclutaban uno a uno, coordinando con enfermeros para la toma de muestras que viajaban rápidamente al laboratorio para su procesamiento y análisis.
El Dr. Vidal recalca que además de trabajar con pacientes de Huntington chilenos, también realizaron análisis en muestras del banco cerebral de la Universidad de Harvard, correspondientes a tejido del cerebro de pacientes que fallecieron a causa de la enfermedad.
Cabe señalar que durante los estudios el Dr. Claudio Hetz se desempeñaba como profesor en la Universidad de Harvard, labor que le permitió acceder al banco de tejido cerebral de esta casa de estudio.
Patología degenerativa genética
La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo, hereditario, progresivo y fatal, sin tratamiento efectivo. Dentro de sus principales características están los movimientos descontrolados, daño cognitivo y alteraciones del comportamiento. Se produce por la acumulación de una proteína conocida como huntingtina.
“A diferencia de las otras enfermedades neurodegenerativas el Huntington es 100% genético y las mutaciones del gen de huntingtina pueden aparecer espontáneamente. Por ejemplo, una persona que no la padece puede tener un hijo que desarrolle la enfermedad. Ahora bien, si alguien presenta la patología, su descendencia va a presentar un 50% de posibilidades de tenerla y sus nietos un 75. Además, a diferencia del Alzheimer, en 10 años un paciente muere por Alzheimer, en el caso de Huntington pueden estar enfermos hasta 20 años, sufriendo un deterioro cognitivo progresivo”, explica Claudio Hetz,.
Análisis pionero en el mundo
El Dr. Hetz destaca el carácter pionero de esta investigación, la cual combina cultivos celulares, utilización de células madre, desarrollo de una terapia génica en modelos preclínicos y el diseño de estudio clínico en pacientes chilenos.
“Hay muy pocas investigaciones en Chile que logren cruzar esta barrera: desde el laboratorio, luego el trabajo en animales para terminar en un análisis clínico en pacientes y además desarrollar una terapia experimental. Para nosotros en BNI es un hito muy importante porque, de alguna forma, a través de las colaboraciones logramos generar un estudio multidisciplinario, que nos permitió encontrar un nuevo factor: el IGF2, el cual tiene potencial en términos de desarrollar futuras terapias. Probablemente esto se pruebe en Alzheimer, ELA, en Parkinson, donde también va a tener efectos positivos”, finaliza el director de BNI.
